Tugas Farmakologi (OBAT)



1. Konsep dasar penghantaran obat

1.1.  Pendahuluan
Teknologi penghataran obat semakin berkembang sejalan dengan  perkembangan kemanjuran obat seperti waktu kerja obat, penargetan obat pada tempat yang sakit, pelepasan obat yang disebabkan karena respons biologis dan terapi gen. Tapi hal-hal tersebut dapat kita mengerti setelah kita mengetahui:
·         Konsep biovailabilitas
·         Proses absorbsi obat
·         Proses farmakokinetik
·         Waktu untuk terapi yang optimal
·         Penghantaran obat yang cocok “ New Biotherapeutics”
·         Keterbasan dari terapi konvesional

1.2. Biovailabilitas
Biovailabilitas didefinisikan sebagai kecepatan dan jumlah bahan aktif yang diabsorbsi dan sampai pada tempat kerja sehingga memberikan respons terapeutik. Obat yang diberikan peroral harus melalui saluran cerna untuk diabsorbsi dan masuk kedalam sirkulasi sistemik.
Tipe-tipe dari epitel, barriers yang menghalangi absorbsi, route dan mekanisme absorbsi sangat mempengaruhi terhadap absorbsi obat.
Keadaaan fisiokimia obat juga mempengaruhi absorbsi seperti :
·         Koefisien partisi dan kelarutan dalam lemak
·         pKa
·         Berat dan volume molekul
·         Kelarutan dalam air
·         Kestabilan obat.

Faktor formulasi juga mempengaruhi disolusi dan bioavailabilitas obat. Bentuk sediaan obat larutan tidak mengalami disolusi, dan bentuk sediaan suspensi lebih mudah diabsorbsi daripada bentuk padatnya.

1.3. Penghantaran obat dan penargetan
Terminologi :
1.    Prolonged/sustained release : sistem penghantaran yang memperpanjang kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan dalam waktu tertentu.
2.    Zero-order release : pelepasan obat yang tidak berubah dengan waktu / konstan dalam waktu tertentu
3.    Modulated/self-regulated release : sistem penghantaran obat dalam jumlah tertentu yang dikontrol oleh pasien
4.    Rate-controlled release : sistem penghantaran obat pada kecepatan tertentu baik sistemik atau lokal untuk waktu yang telah ditentukan
5.    Targeted-drug delivery : sistem penghantaran obat untuk mencapai daerah yang ditargetkan.

1.4.   Pelepasan obat terkontrol ( Rate controlled release )
Sistim pelepasan obat terkontrol merupakan pelepasan obat dengan kecepatan konstan dengan konsentrasi obat dalam darah tidak bervariasi terhadap waktu.
·                Diffusion controlled release
Obat harus berdifusi melalui membran polimer atau polimer atau matrik lipid  untuk dapat dilepaskan. Pembawanya dibagi menjadi 2 tipe :
1.    Reservoir
2.    Matrik
·              Dissolution controlled release
Pembawa yang mengontrol pelepasan obat dengan disolusi, pelepasan obatnya dikontrol oleh kecepatan disolusi dari polimer.
§  Dissolution-controlled reservoir devices.
Disini obat yang dilepaskan dikontrol oleh ketebalan dan kecepatan disolusi dari membran polimer disekeiling inti. Inti disalut polimer-polimer dengan berbagi ketebalan, karena itu obat dilepaskan setelah jangka waktu tertentu, misalnya 1 jam, 3 jam, 6 jam atau 12 jam setelah pemberian.


§  Dissolution-controlled matrix devices
Obat ini dilepaskan dikontrol oleh disolusi dari matrik. Ukuran matrik dan jumlah obat yang dilepaskan berkurang sesuai dengan proses disolusi dan waktu. Strategi ini digunakan untuk obat peroral. Contoh : implant subkutan Zoladex(geoserelin)
·              Osmosis-controlled drug release
Didefinisikan sebagai perpindahan air melalui membran semipermeabel kedalam larutan. Tekanan osmosa dapat digunakan untuk melapaskan obat dengan kecepatan konstan dari sistim, di mana pelepasan obat dapat diatur dalam orde nol, tidak tergantung dari lingkungan. Kecepatan pelepasan obat pada in vivo. Untuk peroral, perubahan pH atau kekuatan ion dalam saluran cerna tidak mempengaruhi kecepatan pelepasan obat.
·              Mechanical-controlled drug release
Merupakan alat seperti penghataran obat intravena yang biasa digunakan di rumah sakit. Alat ini dapat melepaskan obat pada kecepatan terntentu selama jangka waktu terntentu dimana pasien merasa nyaman, tidak terlihat, dan mudah digunakan.
·              Bio-responsive controlled drug release
Sistem ini mengatur pelepasan obat sebagai respon untuk mengubah keadaan sekitarnya. Contoh, pelepasan obat yang dikontrol oleh PH atau kekuatan ion karena sistim polimer yang mengembang.


2.  Bentuk sediaan obat / pembawa

2.1.    Molekuler
          Obat dapat berikatan secara kovalen dengan pembawa yang larut dalam air seperti monoclonal antibodies, karbohidrat, lectins dan immune-toxins. Sistim ini digunakan untuk mencapai tempat kerja melalui parental. Pelepasan molekul obat pada tempat kerja dengan cara enzimatis atau hidrilisa.

2.2.    Nano dan Mikropartikel
Nanopartikel merupakan koloid partikel padat, umumnya berukuran kurang dari 200nm.

2.3.    Macrodevices
     Macrodevices banyak digunakan dalam berbagai aplikasi, termasuk :
§  Parental drug delivery : pompa mekanik, implant
§  Oral drug delivery : tablet dan kapsul dengan pelepasan obat terkontrol
§  Buccal drug delivery : buccal adhesive patches, film
§  Transdermal drug delivery : transdermal patches, iontophoretic devices
§  Nasal drug delivery : nasal spray, drops
§  Pulmonary drug delivery : metered-dose inhalers, dry powder inhalers, nebulizer
§  Vaginal drug delivery : vaginal rings, creams, sponges
§  Ophthalmic drug delivery : tetes mata

2.4.    Bentuk sediaan obat ideal
1.    Kenyamanan pasien
§  Reproducibility
Bentuk sediaan obat harus dapat menghantarkan obat dengan tepat dan hasil yang tidak berubah, terutama untuk obat dengan indek terapi yang sempit.
§  Mudah diakhiri
Bentuk sediaan obat harus mudah dilepaskan dari akhir aplikasinya, atau ketika ada kontra indikasi.
§  Biskomoatibilitas dan tidak ada reaksi tambahan
     Sistim penghantaran obat tidak boleh toksik dan imunogenik.

2.    Luas efektif area kontak
Bertambahnya luas area kontak obat dengan permukaan yang mengabsorbsi dapat memanmbah jumlah obat yang diabsorbsi.
3.    Waktu kontak diperpanjang
Bentuk sediaan obat harus memfasilitasi waktu kontak yang diperpajang antara obat dan permukaan yang memfasilitasi absorbsi.

2.5.    Route perjalanan obat
     Klarifikasi route sistim penghantaran obat :
1.    Sistem saluran cerna
a.    Oral
b.    Rectal
2.    Parental
a.    Injeksi subcutan / intra muscular / intra vena / intra arteri
b.    Implant
3.    Transmukosa
a.    Bukal
b.    Sublingual
c.    Mukosa saluran cerna lambung / usus
4.    Transnasal
5.    Pelepasan obat lewat paru – paru
6.    Pelepasan obat melalui kulit
a.    Obat topikal
b.    Transdermal
7.    Pelepasan obat transokular
8.    Pelepasan obat transvaginal

2.6.    Hal – hal yang mempengaruhi masuknya obat kedalam sirkulasi sistemik.
2.6.1.      Besarnya luas permukaan.
Besarnya luas permukaan mempengaruhi absorbsi.
2.6.2.      Aktifitas metabolik yang rendah
Enzym dapat medeaktifasi obat yang akan diabsorbsi. Biovailabilitas obat yang rendah dapat disebabkan oleh aktifitas ezim yang tinggi, seperti pada saluran cerna.
2.6.3.      Waktu kontak
Lamanya waktu kontak dengan jaringan pengabsorbsi dapat mempengaruhi jumlah obat yang melalui mukosa. Material dikeluarkan keberbagai bagian tubuh dengan berbagai mekanisme klirens.
2.6.4.      Suplai darah
Untuk memindahkan obat dari tempat absorbsi ketempat kerja diperulkan aliran darah yang cukup.
2.6.5.      Aksesibilitas
2.6.6.      Variabilitas yang rendah
Variabilitas yang rendah penting untuk reprodusibilitas penghataran obat. Khususnya untuk obat yang poten dengan index terapi yang sempit.
2.6.7.      Permeabilitas
Meski permeabel suatu epitel maka makin tinggi juga daya absorbsinya.


3.  Perkembangan penghantaran obat parental

3.1.    Keterbatasan obat parental konvesional
Beberapa keterbatasan penghantaran obat parental konvesional, dimana pembelian secara intra vena dapat mengurangi indek terapi obat, seperti :
§  Distribusi
§  Metabolism
§  Eksresi
Beberapa obat tidak mempunyai sifat fisikokimia yang diinginkan untuk masuk kedalam sel target, mungkin terlalu hidrofil, terlalu besar atau tidak dapat ditransportasikan oleh sistim transport aktif. Sistim penghantaran obat dan penargetan membantu mengatasi keterbatasan obat-obat konvesional dan meningkatkan kualitas obat.

3.2.    Sistem penghantaran dan penargetan obat yang ideal
Antara lain :
§  Obat mempunyai target spesifik kepada sel atau jaringan target
§  Menjaga obat agar diluar organ, sel, atau jaringan yang bukan target
§  Meminimalisasi pengurangan kadar obat ketika mencapai target
§  Melindungi obat dari metabolism
§  Melindungin obat dari klirens dini
§  Menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki
§  Memfasilitasi transport obat kedalam sel
§  Menghantarkan obat ke target intraselular
§  Harus biokompatibel, bioderadabel dan non-antigenik.

3.3.    Komponen untuk penghantaran dan penargetan obat
Bagian Aktif  (avtive moiety ) Untuk mencapai efek terapeutik.
Sistim pembawa (larutan atau partikulat ) Untuk pendistribusian obat yang baik,   Untuk melindungi obat dari metabolisme
3.4.    Sistim pembawa partikulat
Pembawa yang larut (soluble carriers) termasuk antibodi dan polimer sintetik seperti poly (hydroxyprophylymetacrylate), poly(lysine), poly(aspartic acid), ly(vinylpyrrolidone). Banyak pembawa partikulat dibuat untuk penghataran dan penargetan obat intravena.
Biasanya mempunyai 3 karakteristik :

§  Ukuran : minimum 0,002µm
§  Semua biodegradabel
§  Obat yang bergabung dengan pembawa, kecepatan pelepasan obatnya dikontrol secara difusi atau degradasi.

Makin kecil ukuran, makin mudah molekul berpindah secara pasif dari suatu kompartemen ke lainnya, dimana pembawa dapat melalui endothelial dari sirkulasi darah. Karakteristik pasti dari barrier continuous ini masih diselidiki, tapi jelas bahwa ukuran partikulat yang lebih besar dari 10µm tidak dapat melalui pori dari barier ini, kecuali dalam hati, limpa dan sumsung tulang.
Mononecluar phagocyte systems (MPS), juga dikenal dengan reticuloendothelial system (RES).

MPS terdiri dari :
§  Sel-sel tetap : makofag dalam hati (sel Kuppfer), limpa, paru-paru, sumsung tulang, kalenjar getah bening.
§  Sel-sel bererak : monosit darah makofag jaringan, merupakan bagian dari sistim imun, yang berfungsi :
1.    Mengeluarkan dan mendustruksi bakteri
2.    Mengeluarkan dan metabolisme protein terdenaturasi
3.    Memproses dan menunjukan antigen
4.    Menimbun koloid inert
5.    Mencegah toksisitas dalam sel

3.5.    Penargetan pasif dan aktif
·              Penargetan pasif (passive targeting)
Penargetan pasif menggunakan pola distribusi pasif (natural) dari pembawa obat dalam tubuh dan tidak ada ligan. Organ utama dari akumulasi adalah hati dan limpa. Penargetan pasif pada MPS(hati) menguntungkan situasi dibawah ini termasuk :
§  Pengobatan yang berhubungan dengan makofag : mikroba, virus/bakteri(leishmaniasis)
§  Pengobatan defisiensi enzim lisosom tertentu
§  Immunopotensiasi vaksin
§  Afktifasi dari macrofag, menambahkan sistim pembawa dengan macrophage-acitivating agens seperti interferon ý, untuk melawan infeksi dan tumor.
Jika obat tidak dihancurkan oleh enzim lisis dari lisosom, obat dapat dilepaskan dalam bentuk aktif dari kompartemen lisosom kedalam sitoplasma dan bahkan keluar dari fagosit, menyebabkan sistem pelepasan obat yang diperpanjang. Untuk menghindari makrofag, biasanya partikulat disalut dengan bahan tertentu seperti poly ethylene glycol.


·              Penargetan aktif (active targeting )
Active targeting menggunakan ligan yang ditempelkan pada pembawanya, untuk menghantarkannya ke sel, jaringan, atau organ yang spesifik. Sistem penghantaran ini biasanya terdiri dari tiga bagian : pembawa, ligan dan obat.
Komponen sistem penghantaran dan pentargetan obat (SPPO)
Komponen SPPO                                        Tujuan
Zat Aktif                                 Mencapai efek terapeutik
Sistem Pembawa                 Mendistribusikan obat dengan baik
                                                Melindungi obat dari metabolisme
                                                Melindungi obat dari clearance yang terlalu dini
Ligan *                                   Menghantarkan obat ke target yang spesifik.

            Keuntungan pembawa partikulat antara lain :
§  Memiliki loading capacity yang cukup besar sehingga memungkinkan bagi obat-obat yang berukuran molekul besar
§  Obat tidak berikatan secara kimia dengan pembawa
§  Tingkat perlindungan yang cukup dapat diberikan pada molekul obat yang dienkapsulasi dalam pembawa.
Yakni ketidakmapuannya untuk melintasi barrier endotelial dan meninggalkan sistim sirkulasi.

3.6.    Pembawa Partikulat
·              Liposom
Liposom merupakan struktur vesicular yang terdiri dari satu atau lebih lidip bilayer yang menyelubungi inti cari. Liposom dapat digunakan secara luas pada berbagai macam obat, misalnya antitumor dan antimikroba, senyawa pengkelat, peptida, protein, dan materi genetik. Komposisi bilayer bervariasi tergantung dari pemilihan komponen lipid. Komponen lipid utama yang digunakan dalam sediaan liposom farmasetik yaitu fosfatidilkolin. Komponen lainya yang juga digunakan secara luas yaitu fosfatidigleserol dan fosfatidiletonalamin.
Liposom dapat diklasifikasikan berdasarkan komposisi dan aplikasinya secara in vivo, yakni :
§  Liposom konvensional : bermuatan netral atau negatif, biasa digunakan untuk passive targeting
§  Stealth liposome (liposom yang distabilkan secara sterik),di mana permukaannya disalut bahan hidrofil, digunakan untuk memperpanjang waktu sirkulasi
§  Immunoliposome, dapat berupa konvensional atau yang distabilkan secara sterik, untuk penargetan aktif, biasanya untuk anti kangker
§  Liposom kationik, bermuatan positif, untuk menghantarkan material genetic.

·              Polimerik Misel
Polimerik misel digunakan sebagai media perantara dalam sediaan injeksi yang mengandung obat yang sulit larut dalam air, seperti paclitaxel, indometasin, amfoterisin B, adriamisin, camphotecin, tamoxifen, dan dihidroterstosteren. Penggunaan polimerik misel ini dapat meningkatkan keefektifan obat. Selain itu juga telah dikembangkan dalam formulasi sediaan oral kelompok Kabanov. Polimerik misel disintesis dari polietilenglikol (PEG) yang bersifat hidrofilik dan polilactic Acid (PLA) yang bersifat hidrofobik akan membentuk inti yang dapat dengan mudah terdegradasi dan tidak toksik.
·              Pembawa lipoprotein
Lipoprotein adalah sistim pembawa lipid endogen yang terdiri dari satu inti dan satu lapisan tempat apolipoprotein ditemukan. Bahan lapisan lipid tersebut terdiri dari kolesterol dan lipid lain (cholesterol ester, tricylglycerol dan phospholipid) yang di transport dalam plasma dan cairan tubuh lain dalam bentuk lipoprotein. Ratio lipid terhadap protein menunjukkan densitas perbedaan lipoprotein :
§  Chylomicron paling rendah densitasnya, tersusun hampir seluruh oleh lipid, ukuran sekitar 10 – 90nm
§  VLDL, very low density lipoprotein, ukuran sekitar 30-90µm
§  LDL, low density lipoprotein, ukuran sekitar 25µm
§  HDL, high density lipoprotein, ukuran sekitar 10µm


  4.  Bentuk sediaan obat implant

4.1.  Pendahuluan
Implant merupakan satu unit sistim penghantaran obat yang dibuat untuk menghantarkan obat dengan kecepatan tertentu, dengan periode waktu yang diperpanjang, seperti pada injeksi, okular, maupun subkutan.
Implant dapat berbentuk antara lain :
§  Polymer : biodegradabel atau non-biodegradabel dengan berbagai bentuk (batang, silinder, cincin, film dll ), ukuran dan mekanisme pelepasan obat.
§  Mini-pumps :  dimana diberikan energi oleh mekanisme osmosa atau mekanik.

4.2. Keuntungan dan kerugian implant
·              Keuntungan :
1.    Kenyamanan (Convenience), terapi dengan implant, pasien mendapat pengobatan diluar rumah sakit dengan pengawasan yang minimal.
2.    Kepatuhan (Compliance), beberapa sistim implant obat diisi lagi secara periodik, tapi faktor pasien sangat kecil pada pengobatan ini.
3.    Baik untuk pelepasan obat terkontrol.
Implant dapat menghantarkan obat secara orde nol yang memberikan keuntungan sebagai berikut :
·         Menghindari resiko toksisitas (peaks) dan ketidakefektifan terapi konvensional
·         Mengurangi frekuensi pemberian obat
·         Manambah kepatuhan pasien
4.    Baik untuk pelepasan obat berselang (intermittent release)
Biasanya digunakan pompa dari luar yang diprogram di mana akan memfasilitasi pelepasan obatnya sebagai respon dari faktor-faktor sebagai berikut :
·         Ritme jantung
·         Fluktuasi metabolisme
·         Pelepasan peptida atau protein
5.    Memaksimalkan penghantaran obat
Sistim penghantaran implant baik atau lokal maupun sistemik dapat mengurangi pengaruh bariiers. Obat tidak perlu melewati saluran cerna dan hati, ini berguna untuk obat yang susah diabsorbsi atau mudah diinaktifasi dalam saluran cerna/hati sebelum masuk sirkulasi sistemik.
6.    Fleksibilitas
Sistim ini mempunyai banyak fleksibilitas, dalam hal pemilihan bahan, metode pembuatan, kadar obat, dan kecepatan pelepasan obat.
·              Kerugian :
1.    Invasif
Diperlukan prosedur bedah minor atau mayor untuk memulai terapi.
2.    Pemberhentian obat
Implant polimer non-biodegradabel dan pompa osmotik harus dikeluarkan/diangkat pada akhir pengobatan.
3.    Bahaya rusaknya alat
Dapat menyebabkan kegagalan terapi
4.    Terbatasnya obat-obatan poten
Ukuran implant yang kecil dalam rangka kenyamanan pasien, menyebabkan hanya obat-obat poten seperti hormon yang cocok untuk dibuat implant.
5.    Biokompatibel
Reaksi tubuh terhadap benda asing yang masuk dan kemanan implant.

4.3. Implant non – degradabel
Terbagi menjadi 2 tipe :
·         Reservoir : obat dikelilingi oleh membran polimer pengontrol kecepatan.
·         Matrix : obat didistribusikan kedalam polimer matrix
Pada kedua tipe tersebut, pelepasan obat dengan cara difusi, obat berdifusi melalui polimer untuk dilepaskan. Sistim ini dipengaruhi oleh :
1.    Sifat fisiokimia obat
2.    Kecepatan pelepasan obat
3.    Lama pelepasan obat yang diinginkan
4.    Fasilitas dari alatnya
·              Reservoir non-degradabel
Norplant ( implant kontrasepsi ) terdiri dari 6 kapsul tertutup yang terbuat dari kopolimer dimethylsiloxane / methylvinylsiloxane yang mengandung levonorgestrel. Kopolimer ini berfungsi sebagai membran pengontrol. Vitrasert (intravitreal implant) : untuk menghantarkan ganciclovir pada pengobatan loka mata karena infeksi oleh Cytomegalovirus(CMV). Lokalisasi dapat meminimalkan efek samping sistemik.
Struktur Implant Vitrasert. Implant terdiri dari reservoir berbentuk tablet. Obat disalut dengan poly(vinyl alcohol) / PVA dan kemudian disalut lagi dengan ethyleneco-vinyl acetate (EVA). Untuk menjamin tidak ada yang larut dalam air disalut lagi dengan PVA.
·              Matrix non-degradabel
Pada implat ini obat didistribusikan kedalam matrix polimer, dibuat dengan cara mencampur obat dengan serbuk polimer, pelarut lalu dibentuk  seperti batang / rod, silinder, atau film. Obat dimasukkan kedalam polimer dengan cara:
·         Dilarutkan
·         Didispersikan
·         Porous

4.4.  Implant biodegradabel
Kenbanyakan implant terbuat dari bahan yang nonbiodegradabel, seperti kopolimer polyacrylamide dan poly(ethylene-vinyl acetate) yang mempunyai keterbatasan sebagai berikut :
·         Implant harus dikeluarkan setelah obatnya habis
·         Obat yang larut dalam air / mudah terionisasi dan makromolekul seperti peptida dan protein harus berdifusi melalui membran
·         Kecepatan pelepasan obat sangat tergantung pada polimernya
Keterbatasan ini menyebabkan dikembangkannya implant polimer biodegradabel. Degradasi dapat melalaui :
·         Bioerosi – disolusi bertahap dari matrik polimer
·         Biodegradasi – degradasi karena proses enzymatis
Degradasi polimer diklasifikasikan menjadi 2 tipe :
·         Bulk erosion : erosi pada seluruh matrik polimer (homogen erosion)
·         Surface erosion : erosi pada permukaan matrik polimer
Pelepasan obat implant matrik polimer biodegradabel tidak berdasarkan difusi melalui membran tapi degradasi membran polimer / matrik.

4.5. Implant Polimer biodegradabel natural
Kolagen merupakan komponen utama jaringan khewan, sering digunakan di berbagai pengobatan dan kosmetik, karena mempunyai respons inflamasi / reaksi jaringan minimal. Matrik kolagen dapan diubah bentuknya menjadi gel untuk injeksi dengan perubahan kimia. Perubahan struktur dan komposisi kolagen dapat mengubah kelarutan, kekuatan, dan sifat resorpsinya. Injeksi langsung gel kedalam tumor (solid) dan lesi kulit meberikan konsentrasi obat yang tinggi pada tempat yang diinginkan. Gel diinjeksikan intrakutan untuk mendispresikan gel kedalam tumor. Retensi obat dari implant diperbesar dengan menambahkan vasokonstriktor seperti epinephrine, sehingga mengurangi aliran darah dan akan menahan obat pada tempat tertentu.
Contoh obat :
·         .Intradose (cisplatin / epinephrine), merupakan injeksi gel untuk pengobatan (solid) tumor.
·         .Advasite (fluorouracil/epinephrine), merupakan injeksi gel untuk penyakit kulit seperti, basal cel carcinoma carcinoma dan psoriasis.

4.6. Implantable Pumps
Energi untuk pelepasan obat oleh alat ialah perbedaan tekanan yang menyebabkan aliran obat / larutan obat pada kecepatan tertentu. Energi ini tergantung dari perbedaan konsentrasi obat antara dalam formulasi dan disekitarnya. Perbedaan tekanan oleh alat ini disebabkan tekanan osmotik atau mekanik.
Osmotic implantable pumps, osmosa didefinisikan sebagai pergerakan air melalui membran semi – permeabel kedalam larutan. Tekanan osmosa dapat digunakan untuk mengatur pelepasan obat dengan cara memompa obat keluar pada kecepatan tertentu.

4.7. Mechanical implantable pumps
Pompa yang dapat diprogram dari luari ini dapat mengatur pelepasan obat :
·         .orde nol
·         .intermittent
Kebanyakan alat ini terbuat dari titanium yang biokompatibilitasnya baik dan awet, biasanya dimasukkan kedalam itraperitoneal, dalam dinding abdomen dibawah subkutan, tapi diatas miscular fascias. Terapi insulin dengan pompa di pertoneal ini lebih cepat dan sempurna dari insuli subktan.
Contoh :
·         Synchromed implantable pump (1988)
·         Spasticity therapy (muscle relaxant,baclofen)
·         MiniMed implantable pump
·         Arrow implantable pump.


5.  Bentuk sediaan obat peroral

5.1. Pendahuluan
Bentuk sediaan obat peroral merupakan bentuk sediaan obat untuk sistemik yang mudah digunakan, murah, dan banyak digunakan. Tapi tidak semua bahan obat dapat dibuat sediaan peroral seperti obat-obat peptida.

5.2. Struktur dan fisiologis dari saluran cerna
Saluran cerna terdiri dari 4 bagian utama yaitu : rongga mlut, lambung, usus kecil dan usus besar. Motilitas saluran cerna merupakan fungsi penting dalam pencernaan dan proses absorbsi dalam usus. PH saluran cerna orang sehat pada lambung 1,5 – 3,5, duodemen 5-7, jejunum 6-7, colon 5,5-7,0 dan rectum 7.

5.3. Faktor – faktor formulasi yang mempengaruhi biovailabilitas peroral
Faktor formulasi mempengaruhi biovailabilitas peroral obat-obat konvensional seperti solutio,suspensi,emulsi,kapsul,tablet dan lain-lain.

5.4. Keuntungan dan kerugian penghantaran obat peroral
Keuntungan :
·         Mudah dan nyaman digunakan
·         Area absorbsi yang luas (luas usus kecil 200m2)
·         Banyak  pembuluh darah
·         Pada pelepasan obat yang diperpanjang dapat mengurangi frekuensi pemberian obat
·         Pada pelepasan obat terkontrol dapat mengontrol kadar obat dalam jangka waktu tertentu, mengurangi frekuensi pemberian obat.
Kerugian :
·      Variabilitas : kecepatan dan jumlah obat yang diabsorbsi dari bentuk sediaan obat konvensional dipengaruhi oleh fluktuasi pH di lambung dan usus kecil, ada tidaknya manakan, pengosongan lambug, interaksi obat, jenis kelamin, ras, umur dan keadaan penyakit.
·      Reaksi tambahan ; iritasi lokal dan sensitisasi obat
·      PH ; beberapa obat rusak dengan suasana asam lambung.

5.5. Teknologi dalam penghantaran obat
Bentuk sediaan konvensional seperti tablet, kapsul, suspensi,emulsi,solusi. Bentuk sediaan cair lebih mudah diabsorbsi dan lebih cocok buat anak-anak yang susah menelan tablet atau kapsul. Tablet merupakan bentuk sediaan obat yang paling banyak dikonsumsi.

·              Tablet salut enterik
Tablet disalut agar tahan lama terhadap cairan lambung, tapi akan larut dalam usus kecil. Umumnya digunakan untuk obat-obat yang :
·         Mengiritasi lambung
·         Bila dilepaskan dilambung akan menyebabkan muntah
·         Rusak oleh asam atau enzim di lambung
·         Pelepasan obatnya diperlambat

·              Tablet dengant pelepasan terkontrol ( controlled release tablet )
Pelepasan obat dapat dikontrol sesuai dengan dosis dan waktu yang kita inginkan, misalkan obat yang biasa diminum tiga kali sehari, dapat diminum sekali sehari dengan dosis yang kita inginkan. Perbandingan konsentrasi plasma obat yang dilepaskan segera (3 x sehari) dengan obat yang diminum sekali sehari(OROS)

·              Tablet dengan pelepasan obat khusus
Pelepasan obat dapat diatur sesuai dengan yang kita inginkan berdasarkan formulasinya.            

·              Transmukosa
Transmukosa peroral terbagi menjadi :
·         Pelepasan obat sublingual, melalui mukosa bawah lidah dan bagian dasar mulut
·         Pelepasan obat bukal, melalui mukosa dari pipi, gusi dan juga bibir bagian atas atau bawah.

5.6. Kentungan dan kerugian obat transmukosa peroral
Keuntungan :
·         Area luas permukaan untuk absorbsi
·         Mudah mencapai target
·         Mudah digunakan seperti sprays, tablet dan patches
·         Banyak pembuluh darah, mudah diabsorbsi dan onset of action cepat
·         Aktivitas metabolisme rendah, sehingga obat terhindar dari enzim lambung dan first pass effect
·         Variabilitas rendah, tidak ada pengaruh motilitas, PH, makanan
·         Pelepasan obat yang diperpanjang, mengurangi frekuensi pemberian
·         Alternatif untuk pasien muntah, sukar menelan tablet, obat yang merangsang lambung, tidak stabil dalam saluran cerna, dan obat yang mengalami first pass effect
·         Pelepasan obat terkontrol : mencegah toksisitas, mengurangi frekuensi pemberian, memudahkan pasien.
Kerugian :
·         Tidak semua baha obat dapat dibuat bentuk sediaan ini
Bentuk sediaan obat sublingual :
·         Nitroliserin : tablet, aerosol (onset 2 menit )
·         Fentanyl : sedasi sebelum pembedahan pada anak – anak
Bentuk sediaan obat bukal :
·         Prochloperazine : anti muntah, dimana biovailabilitas peroralnya rendah
·         Nitrogliserin : onset 2 menit.


6.  Penghantaran Obat transdermal

Merupakan obat melalui kulit, dan bersifat sistemik. Stratum korneum merupakan penghalan utama pada sistim ini.

6.1. Faktor – faktor yang mempengaruhi pelepasan obat transdermal
·         Stratum korneum merupakan penhalang utama
·         Variabilitas daerah permukaan kuli yang ditempel patch
·         Kondisi kulit
·         Umur
·         Iritasi kulit

6.2. Keuntungan dan kerugian bentuk sediaan obat transdermal
Keuntungan :
·         Mencegah metabolisma presistemik di hati dan saluran cerna
·         Mengurangi variabilitas antar pasien
·         Kadar obat dapat dikontrol pada sirkulasi sistemik untuk obat yang kerjanya diperpanjang
·         Untuk kerja obat yang diperpanjang dapat mengurangi frekuensi pemberian obat
·         Meningkatkan kemudahan pemakaian obat dan kenyamanan pasien
·         Pelepasn obat dapat mudah diakhiri dengan cara melepaskan patch


  7.  Penghantaran Obat intra nasal

Beberapa obat diberikan secara intra nasal untuk efek lokal seperti obat tetes hidung / spray rongga hidung juga dapat digunakan untuk pelepasan obat secara sistemik. Ukuran partikel yang cocok 5 – 10µm.

7.1. Faktor – faktor yang mempengaruhi biovailabilitas nasal
·         Luas permukaan untuk absorbsi
·         Aliran darah
·         Waktu kontak
·         Penyakit
·         Aktivitas enzim
·         Mukus

7.2. Keuntungan dan kerugian bentuk sedian obat intra nasal
Keuntungan :
·      Area permukaan untuk absorbsi obat luas (160cm2)
·      Banyak supply darah, sehingga absorbsi cepat
·      Aktifitas metabolisma yang rendah dibandingkan peroral
·      Rongga hidung merupakan permukaan yang mudah diakses untuk penghantaran obat
·      Pembawa obat untuk nasal lebih mudah digunakan dibandung melalui rectal atau vaginal
·      Bentuk sediaan alternatif, bila tidak dapat digunakan obat yang melewati saluran cerna.
Kerugian :
·      Mucociliary clearance menurangi waktu retensi obat dalam rongga hidung
·      Difusi obat terhalang oleh mucus dan ikatan mucus – obat
·      Mukosa nasal dan sekresinya dapat mendegradasi obat
·      Obat dengan berat molekul tinggi (susah diabsorbsi ), route ini terbatas hanya untuk obat-obat yang poten (dosis kecil )
·      Kurangnya reprodusibilitas pada penyakit yang berhubungan dengan rongga hidung
·      Iritasi lokal dan sensitisasi obat harus diperhatikan.


  8.  Penghantaran Obat melalui paru – paru

Penghantaran obat melalui paru – paru digunakan untuk mengobati jalan nafas, untuk lokal seperti obat anti asthma. Paru – paru juga digunakan untuk menghantarkan obat kedalam sirkulasi sistemik, dan efeknya pada bagian tubuh tertentu.

8.1. Keuntungan dan kerugian penghantaran obat melalui paru – paru
Obat efek lokal, keuntungan :
·         Dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek farmakologis dapat dikurangi ( dari dosis oral )
·         Konsentrasi rendah dalam sirkulasi sistemik mengurangi efek samping sistemik
·         Onsfet of action yang cepat
·         Menghindari reaksi saluran cerna dan metabolisme hati
Kerugian :
·      Efek samping lokal
·      Pasien tidak dapat menggunakan alat dengar benar


Obat – obat Efek sistemik
Untuk obat sistemik yang akan rusak bila melalui saluran cerna mempunyai beberapa Keuntungan :
·         Paru – paru mempunyai area permukaan ang luas untuk absorbsi obat
·         Permeabilitas membrane paru – paru terhadap molekul obat lebih tinggi daripada usus kecil dan route mukosa lainnya
·         Mempunyai vaskularitas tinggi yang mempercepat absorbsi dan onset of action
·         Paru – paru lebih baik terhadap obat protein dan peptide daripada saluran cerna

Kerugian :
·         Paru – paru tidak siap untuk penghantaran obat
·         Alat untuk aerosol mungkin susah digunakan
·         Banyak faktor  yang mempengaruhi reprodusibilitas penghantaran obat melalui paru – paru, termasuk variable fisiologis dan farmaseutik
·         Absorbsi obat dihalangi oleh lapisan mucus dan interaksi obat – mukus
·         Mucociliary clearance mengurangi waktu retensi obat dalam paru - paru

8.2. Teknologi untuk penghantaran obat melalui paru – paru

Untuk astma misalnya berupa aerosol, yaitu sisitm koloid bahan padat/cair dalam gas. Ada 3 kategori aerosol untuk terapi inhalasi :
·         Nebulizer
·         Pressurized metered-dose inhaler (pMDI)
·         Dry powder inhaler (DPI)
·              Nebulizer
Nebulizer ialah alat yang mengubah larutan atau suspensi micronized obat kedalam bentuk aerosol untuk inhalasi.
·              Pressurized metered-dose inhaler (pMDI)
Merupakan bentuk sediaan obat berganda yang dilengkapi dengan katup pengukur dosis yang berhubungan dengan propellant.
·              Dry powder Inhaler
Alat ini menghantarkan obat dalam bentuk serbuk kering aerosol. Kentungan DPI dibandingkan dengan pMDI adalah :
·         Tidak menggunakn propellant
·         Menghilangkan koordinasi pasien dari aktuasi dan inhalasi pMDI
·         Pertikel bergerak dengan kecepatan rendah, kehilangan obat pada tenggorokan.


9.  Penghantaran Obat melalui paru – paru

Sampai saat ini pengobatan melalui vaginal terbatas untuk obat topikal dalam pengobatan lokal dengan berbagai kondisi seperti anti infeksi termasuk anti bakteri, anti jamur, anti virus dan sebagainya. Bentuk sediaan obatnya berupa ovula atau krim yang dimasukkan kedalam vagina.

9.1. Keuntungan dan kerugian penghantaran obat melalui vaginal
Keuntungannya :
·         Area permukaan yang relative luas
·         Mempunyai banyak supply darah
·         Aktifitas metabolism terhadap obat – obat petida dan protein lebih rendah dibandingkan dengan saluran cerna
·         Relative mudah untuk digunakan
·         Untuk obat yang long acting
·         Alternatif jika obat peroral tidak bisa.
·         Dapat digunakan untuk pelepasan obat terkontrol.

Kerugian :
·         Terbatas untuk obat – obat yang potent
·         Jumlah cairan vaginal yang terbatas
·         Fluktuasi ketebalan dinding vagina dan PH
·         Otot disekitar vagina tidak cukup kuat
·         Kendala dari siklus menstruasi, kehamilan dan lain - lain

9.2. Obat yang dihantarkan melalui vaginal
·         Estrogen dan progesterone, sebagai kontrasepsi, terapi hormon, program fertilasi invivo.
·         Penghantaran untuk obat peptide seperti gonadotropin releasing hormone dan insulin
·         Nonoxynol -9 spermisida yang juga antivirus, berupa diafragma
·         Vaginal vaccine untuk mengobati infeksi traktus urinarius yang berulang.



10.  Penghantaran Obat melalui mata ( Ophthalmic drug delivery)

Ada 3 tipe route utama untuk pengobatan mata ; topikal, sistemik dan intraocular. Route topikal biasa digunakan untuk pengobatan mata, dengan memberikan obat langung pada kantung konjungtiva efek lokal dimana susah dicapai dengan sistemik dan mencegah metabolisma obat.
Pada penghataran obat intra okular lebih susah untuk dicapai, biasanya dengan suntikan dan implant. Pengobatan sistemik merupakan pilihan untuk untuk penyakit mata dibagian posterior seperti saraf mata, retina dan uveal tract. Kerugian sistemik ialah semua bagian tubuh terkena aksi dari obat dimana hanya baigna kecil saja yang perlu diobati.


11.  Penghantaran obat pada sususan saraf Pusat

Obat – obat yang sering digunakan pada sususan saraf pusat termasuk obat gangguan jiwa ( seperti depresi, cemas ) epilepsi, parkinson’s disease, alzheimer’s disease,nyeri (analgesic opoid)dan tumor otak
Penghantaran obat kedalam otak :
·         Intracerebroventricular drug infusion (dipengaruhi oleh physical barriers, enzim-enzim, afinitas obat, difusi dari obat)
·         Implant
·         Reversible BBB disruption
·         Immunoliposome
Immunoliposome
Dapat digunakan untuk menghantarkan obat ke otak dengan memakai sistim receptot – mediated transcytosis, dimana obat dijerap dalam pembawa liposome dengan perantaraan PEG. Contoh : obat kanker


Kesimpulan :
Pengaruh obat-obatan yang dikonsumsi setiap pasien dapat menunjukan efek yang berbeda - beda. Hal ini turut dipengaruhi oleh konsep biovailabilitas, proses absorbsi obat, proses farmakokinetik, waktu untuk terapi yang optimal, penghantaran obat yang cocok “ New Biotherapeutics” dan keterbasan dari terapi konvesional. Sementara bentuk sediaan obat yang dikonsumsi ada berbagai jenis, yang pada dasarnya tergantung kebutuhan dan demi kenyamanan bagi pasien itu sendiri. Dengan perkembangan teknologi yang ada, kebutuhan akan obat, bentuk sediaan obat, pengaruh atau efek sampingnya sudah cukup dibuat sesuai kebutuhan dasar pasien. Kalaupun dalam proses pemberian terdapat modifikasi, maka itu semata-mata hanya dikarenakan untuk kepentingan proses pengobatan, oleh sebab itu, pihak terkait seperti dokter dan apoteker perlu mengetahui bentuk sediaan obat, proses penghantaran dan pelepasannya guna membantu proses kesembuhan.

3 Komentar:

Poskan Komentar